informacje



Pokazywanie postów oznaczonych etykietą leki. Pokaż wszystkie posty
Pokazywanie postów oznaczonych etykietą leki. Pokaż wszystkie posty

wtorek, 20 grudnia 2016

Inteligentne tabletki?




Reklamy środków przeciwbólowych są do siebie bardzo podobne i chętnie stosują ten sam schemat. Zwykle pojawia się tam bądź młoda kobieta oblegana przez wrzeszczące dzieci, starszy pan schylający się po upuszczony przedmiot, ewentualnie mechanik w warsztacie podnoszący coś ciężkiego. Wtem pojawia się ostrzegawczy sygnał - sielankowa muzyka zamienia się w dźwięk syreny, nasi bohaterowie krzywią się jak tylko mogą, a na skroni, dłoni lub plecach wykwita czerwone jądro bólu. Ale to nic, zaraz sięgają po tabletkę X, która na wizualizacjach od razu po wsunięciu w usta przeciska się przez organizm jak karabinowa kula i "dociera do źródła bólu" likwidując go natychmiastowo. Pod tym względem tabletki na ból głowy przebijają chyba tylko reklamy prozdrowotnych jogurtów, z biegającymi po wnętrznościach rycerzami z ochronną tarczą.

Tak przedstawione działanie leku jest jednak zbytnim uproszczeniem.

Gdy połkniemy tabletkę, rozpuści się ona w żołądku i wchłonie, dalsza droga substancji czynnej nie ma jednak zbyt wiele wspólnego z inteligentnym docieraniem do miejsca gdzie boli. Substancja nie wybiera sobie którą tętniczką chce popłynąć i wiedziona intuicją omija wiele innych odnóg by dotrzeć tam gdzie jest potrzebna. Zamiast tego zostaje przypadkowo rozprowadzona po całym organizmie, docierając do bolesnego miejsca w zasadzie przy okazji. Jest natomiast coś z prawdy w sloganie, że substancja z preparatu "działa w miejscu bólu".

Odczuwanie bólu, oprócz tylko podrażniania zakończeń nerwowych, jest powiązane z wydzielaniem czynników prozapalnych w miejscach zmienionych chorobowo lub w miejscu urazu, takich jak cytokiny i prostaglandyny. Środki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, do których należy Aspiryna i Paracetamol, działają głównie przez hamowanie wydzielania tych substancji, odpowiedzialnych za lokalne dolegliwości, ale też na przykład za objawy infekcji. Dlatego też wiele środków przeciwbólowych znosi także objawy grypy i przeziębień. W przypadku lokalnej dolegliwości objawiającej się bólem, cytokiny wytwarzane są tylko tam, dlatego składnik leku hamujący ich wydzielanie faktycznie działa konkretnie w miejscu bólu.

Jednak reklamy mówiące o działaniu substancji czynnej w miejscu bólu poza tym, że upraszczają sprawę, niosą także pewne niebezpieczeństwo. Mianowicie sugerują, że ma ona działanie tylko tam i nigdzie indziej. Ponieważ jednak lek przeciwbólowy rozprowadza się po całym organizmie, może zacząć działać nie tylko w jednym miejscu i czasem może też nam poważnie zaszkodzić.

Leki dostępne bez recepty są generalnie traktowane jako bezpieczne, toteż po zakupie nie wczytujemy się specjalnie w ulotkę, najwyżej szukamy na opakowaniu informacji ile można brać w ciągu dnia. W rzeczywistości jednak nawet spożycie w zalecanej ilości może nieść pewne skutki uboczne. Znane są powszechnie problemy żołądkowe podczas długotrwałego użycia aspiryny. Oprócz hamowania stanów zapalnych powoduje ona także rozrzedzenie krwi i zmniejszenie krzepliwości a także zmniejszenie wydzielania śluzu przez ścianki żołądka. Kombinacja tych czynników może skutkować krwawieniami i owrzodzeniami. Podobne objawy, choć mniej nasilone, wywołuje ibuprofen. Długotrwałe użycie Pyralginy może spowodować spadek poziomu komórek układu odpornościowego, prowadząc do częstych i groźnych infekcji.

Spośród łatwo dostępnych środków najwięcej interwencji medycznych wywołuje jednak paracetamol. Powyżej dziennej dawki 4 g powoduje nieodwracalne uszkodzenie wątroby. A o przedawkowanie wbrew pozorom nie tak trudno, jest bowiem częstym składnikiem preparatów złożonych o różnych nazwach i z zalecanym innym wskazaniem. Jedne tabletki na noc, inne na dzień, jedne bardziej na bóle mięśniowe inne na menstruacyjne. Przy kombinacji różnych dolegliwości konsument może więc nieświadomie zażyć szkodliwą ilość substancji czynnej, sądząc że użył jedynie bezpieczne dawki kilku różnych leków.*

Aż do lat 90. najpopularniejszą u nas była "tabletka z krzyżykiem" zawierająca fenacetynę. Wycofano ją jednak bo przy dłuższym użyciu powodowała uszkodzenia wątroby i nerek. Jednym z jej częstych i paradoksalnym skutków ubocznych, były zmiany krwi powodujące niedotlenienie. Paradoks tkwił w tym, że jednym z pierwszych objawów niedotlenienia był... ból głowy.

Naprawdę inteligentna tabletka

Postęp biomedycyny sprawił, że już wkrótce na rynku pojawić się może tabletka, która rzeczywiście może być nazwana inteligentną. W zeszłym roku firma Philips zaprezentowała prototyp kapsułki zawierającej microchip, czujniki i zbiorniczek z lekiem[1]. Po połknięciu kapsułka wydziela ściśle określone dawki leku w zaordynowanym przez lekarza czasie, a ponadto mierzy temperaturę, kwasowość i wiele innych parametrów w ciele pacjenta, przesyłając je do odbiorników na zewnątrz. Dzięki temu możliwa jest kontrola stanu organizmu i odpowiednia zmiana dawkowania. Pozwala to ominąć częsty problem nieregularnego zażywania leków, zwłaszcza u osób mających problemy z pamięcią. Pytanie tylko czy ktoś odważy się połknąć tabletkę, która mogłaby się okazać mądrzejsza od niego?

[Tekst w nieco przeredagowaniej formie ukazał się w pierwszym numerze kwartalnika Przekrój]
---------------------
* Jednym z najgorszym powikłań nadużywania paracetamolu i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jest toksyczna nekroliza naskórka. Nieprawidłowa reakcja organizmu na lek powoduje martwicę, powstawanie pęcherzy i złuszczanie się naskórka dużymi płatami. Wizualnie przypomina to poparzenie drugiego stopnia. Zespół pojawia się nagle po okresie dłuższego, codziennego używania leku, zwykle od tygodnia do sześciu od rozpoczęcia przyjmowania. Cechuje się wysoką śmiertelnością ale na szczęście jest bardzo rzadki.

[1]  http://gadzetomania.pl/45814,ipill-tabletka-z-mikroprocesorem

sobota, 10 grudnia 2016

Jak otrzymać Daraprim?

Jak głosi uniwersalna zasada, akcja wywołuje przeciwnie skierowaną reakcję. Monopolista drastycznie zwiększa cenę ważnego leku? Uczniowie australijskiej szkoły średniej opracowują zatem na zajęciach tanią metodę otrzymywania, po to tylko aby utrzeć mu nosa.

Toksoplazmoza to dość częsta choroba pasożytnicza wynikła z zarażenia pewnym pierwotniakiem. Pierwotniak może zarażać różne organizmy, ale żywicielem ostatecznym jest zwykle kot domowy. Kontakt z nim może więc skutkować zarażeniem. Na szczęście u większości ludzi choroba zostaje przebyta bezobjawowo lub z objawami grypopodobnymi, u części przechodzi jednak w formę utajoną, mogąc przyjąć postać bezobjawowego nosicielstwa. Są jednak sytuacje gdy choroba przybiera groźną postać.
Jeśli toksoplazmozą zostanie zarażona kobieta w ciąży, może to skutkować urodzinami dziecka obarczonego wadami rozwojowymi, zarówno fizycznymi jak i intelektualnymi, w dużym nasileniu podobnymi do różyczki wrodzonej. Innym problemem są osoby o osłabionej odporności, a więc na przykład osoby po przeszczepach, chorzy na raka a przede wszystkim chorzy na AIDS. W takim przypadku choroba zajmuje węzły chłonne i może przerodzić się w zapalenie mózgu, siatkówki oka, śledziony, serca lub wątroby.

Standardowo w leczeniu toksoplazmozy używane są preparaty zawierające pirymetaminę, czasem skojarzone z sulfonamidami, a najczęściej stosowanym jest preparat Daraprim. Ostatnio jednak pojawiły się istotne problemy z jego dostępnością. W 2015 roku biznesmen Martin Shkreli wykupił prawa do produkcji i obrotu Daraprimem w USA, po czym zwiększył jego cenę o 5000% [1] Tłumaczył przy tym, że chce tylko zwiększyć zyski firmy, na co prawo mu w pełni zezwala, dotychczas bowiem lek był sprzedawany niemal po kosztach produkcji. Dla chorych z USA znaczenie miało też to, że w kraju tym nie są dostępne preparaty generyczne, czyli "tańsze zamienniki" zawierające tą samą substancję czynną. Dopiero w tym roku Shkreli zgodził się łaskawie zmniejszyć cenę o połowę.
Jego decyzja wywołała na świecie wielkie oburzenie, ale zgodnie z prawem nie można było mu nic zrobić. Jedną z reakcji było zwiększenie produkcji generyków w małych fabryczkach w Indiach i Chinach. Inną, mniej znaną, było podjęcie ciekawego projektu badawczego przez uczniów pewnej australijskiej szkoły średniej.

Gdy sprawa podwyżek cen rozpalała emocje, dr Alice Williamson, chemiczka nauczająca w Sidney Grammar School, wpadła na pomysł aby uczniowie otrzymali substancję czynną preparatu w ramach zajęć koła naukowego, aby pokazać jak absurdalna jest to sytuacja. Z przeglądu literatury wynikało, że synteza związku jest względnie prosta. Co więcej, ponieważ związek po raz pierwszy otrzymano w 1958 roku substancja czynna nie było objęta patentem.
Struktura pirymetaminy nie jest specjalnie skomplikowana:


Za punkt wyjścia uczniowie obrali metodę z już nieaktualnego patentu, która była łatwa do odnalezienia, jest bowiem opisana na Wikipedii:

Substratem od którego startuje droga syntezy, jest para-chlorofenyloacetonitryl "1" poddawany reakcji z propionianem etylu "2", estrem o zapachu ananasa używanym do aromatyzowania żywności. Mechanizm reakcji jest dość prosty - w substracie pomiędzy grupą nitrylową -CN a chlorofenylową znajduje się mostek -CH2-. Ze względu na takie właśnie sąsiedztwo, jest kwaśna, czyli łatwiej niż zwykle jest oderwać od niej protony. Podczas reakcji z etanolanem sodu NaOEt zamienia się w karboanion, a więc związek z ładunkiem ujemnym na węglu. Ten chętnie atakuje węgiel grupy karbonylowej estru, który ze względu na polaryzację wiązań ma lekko dodatni charakter. Po przegrupowaniu powstaje 1-(4-chlorofenylo)-1-nitrylo-1-buten-2-ol "3".
Związek ma strukturę enolu to jest posiada grupę OH przy wiązaniu podwójnym, co jest strukturą nietrwałą. Ten reaguje z diazometanem CH2N2, zamieniając się w metyloeter "4". Ostatni etap to kondensacja z guanidyną w warunkach zasadowych, powodująca zamknięcie pierścienia diazynowego.

O ile etap pierwszy i ostatni mogły być przeprowadzone dość łatwo, to problemem stał się ten środkowy. Diazometan to związek bardzo nietrwały, mogący rozkładać się wybuchowo w kontakcie z metalami, pewnymi solami, szkłem o ostrych krawędziach lub zbyt intensywnym światłem. Dodatkowo jest związkiem silnie trującym, wdychanie niewielkich ilości może wywołać zgon w wyniku uszkodzenia płuc. Mimo szczerych chęci uczniowie nie mogli go używać. Postanowili więc obejść tą trudność i znaleźć metodę alternatywną. Musiał być to proces który zmetyluje grupę -OH a nie przereaguje z łatwo ulegającą hydrolizie grupą nitrylową -CN. Dobieranie warunków i odczynników zajęło im kilka miesięcy, aż wreszcie okazało się, że etap jest możliwy do przeprowadzenia przy pomocy odczynników dostępnych na pracowni. Zastosowali starą metodę eteryfikacji kwasowej. Półprodukt "3" poddali reakcji z alkoholem izopropylowym i stężonym kwasem siarkowym, otrzymując eter, który nadawał się do dalszej reakcji.

Po opracowaniu tego etapu cała synteza okazała się dużo prostsza. Z 17 gramów substratu wyjściowego kupionego w firmie chemicznej (cena 36 $/100 g) otrzymali 3,7 grama pirymetaminy. Gdyby zamienić ją na tabletki Daraprimu ta ilość kosztowałaby w USA ponad 100 tysięcy dolarów licząc po nowych, zawyżonych cenach. Sami uczniowie uwzględniając koszty odczynników i wydajność wskazują, że tą metodą można by produkować preparat w cenie 1-2 dolary za dawkę
Ich praca spotkała się z dużym uznaniem na świecie, ale niestety mimo wszystko nie będzie miała zbyt dużego wpływu na sytuację USA, ze względu na dziwaczne przepisy farmaceutyczne.

Producent tańszego zamiennika leku, zawierającego tą samą substancję czynną, musi dla wprowadzenia na rynek wykonać test potwierdzający, że preparat ma porównywalną farmakokinetykę (wchłanianie, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, okres wydalania itp.) do oryginału. Przypisy obowiązujące w USA mówią, że do testu dla porównania musi być użyty oryginalny preparat specjalnie przekazany przez producenta, stanowiący wzorzec. Z drugiej strony producent oryginału nie jest zobowiązany do dostarczenia próbek porównawczych na potrzeby testu. Jeśli firma będąca monopolistą nie chce wprowadzenia na rynek tańszego zamiennika, to po prostu nie dostarcza swoich wzorców porównawczych, co blokuje całą procedurę.[2]

Nowa metoda może się jednak przydać firmom produkującym lek w innych krajach, bowiem ominięcie bardzo toksycznego reagenta zmniejsza związane z produkcją ryzyko i jest bardziej ekologiczne.
 ------------------------
*  https://en.wikipedia.org/wiki/Pyrimethamine
*  http://www.smh.com.au/technology/sci-tech/sydney-schoolboys-take-down-martin-shkreli-the-most-hated-man-in-the-world-20161125-gsxcu5

[1]  http://www.biztok.pl/biznes/lek-na-aids-podrozal-jednej-nocy-o-5-tysiecy-procent_a22320
[2] https://www.theguardian.com/science/2016/dec/01/australian-students-recreate-martin-shkreli-price-hike-drug-in-school-lab

poniedziałek, 23 listopada 2015

Dziwne i zabawne nazwy związków chemicznych

Nazwy zwyczajowe związków chemicznych mają tą przewagę nad systematycznymi, pełnymi nazwami, że są dużo krótsze a niekiedy mówią nam coś na temat tego związku. Nazwa kwas hydroksybutanodiowy może nam wskazać na pewną strukturę, ale dopiero nazwanie tego związku kwasem jabłkowym nakierowuje nas na związki naturalne.
Wiele związków naturalnych ma nazwy zwyczajowe pochodzące od organizmów w których po raz pierwszy je odkryto, zwykle łacińskich lub angielskich. Te starsze, często spotykane związki, mają też polskie nazwy odnoszące się do polskich nazw tychże organizmów, w przypadku nowszych zwykle spolszcza się nazwę angielską, dlatego znany od dawna succinic acid to kwas bursztynowy a opisany później mało znany pinoleinic acid to kwas pinoleinowy a nie kwas sosnowy.
Nieco inaczej jest z kwasem melisowym, będącym bardzo długim kwasem tłuszczowym (30 węgli) i nazwanym od greckiego "melissa" czyli pszczoła, jest bowiem składnikiem wosku. Od tego samego greckiego słowa wywodzi się jednak też nazwa rośliny melisy lekarskiej, znanej z przywabiania pszczół.

Niektóre jednak nazwy, wskutek zbiegu okoliczności, brzmią dziwnie lub wręcz śmiesznie, zależnie od języka. Dla Polaka butanal nie brzmi tak zabawnie jak dla Anglika czytającego nazwę "but anal".

Minerały
Dość duże zainteresowanie w anglojęzycznym świecie wzbudza minerał Cummingtonit, którego nazwa czyta się podobnie do "coming to night" czyli "dojść nocą". W rzeczywistości nazwa pochodzi od miasta Cummington w USA.
Nieco bardziej interesująca jest historia nazwy Carlsbergitu - ten rzadki minerał będący azotkiem chromu nazwano od Carlsberg Foundation, fundacji wspierającej badania naukowe i fundującej wiele laboratoriów. To dzięki niej sprowadzono i zbadano meteoryt Apailik, będący fragmentem spadku w Cape Town, z którego pochodzi największy na świecie meteoryt żelazny Ahnighito (30 ton). W sprowadzonym do Kopenhagi fragmencie odkryto tenże minerał.
Natomiast sama fundacja została założona przez filantropa i browarnika Jakuba Christiana Jakobsena, tego samego który założył znany wszystkim browar i markę piwa Carlsberg.

Dziwne białka
Niektórzy badacze celowo nadają związkom oryginalne nazwy. Mocno namieszali twórcy nazwy pewnego białka, biorącego udział w organogenezie zarodka, którzy nazwali je Sonic Hedgehog, od bohatera gry komputerowej firmy Sega przypominającego nieco niebieskiego jeża. Badacze twierdzą, że pomysł wziął się stąd, że zarodki muszek owocowych z uszkodzonym genem kodującym to białko przybierały postać kulki z licznymi wypustkami, podobnymi do kolców. Nazwa przyjęła się, nawet na jej bazie utworzono nazwy dwóch innych białek biorących udział w tym procesie (desert hedgehog czyli "jeż pustynny" i indian hedgehog czyli "jeż indyjski"), mimo że niektóry uznają ją za niestosowną, jako że mutacje w genie kodującym białko wywołują choroby u ludzi.[1] Problematyczne jest też przetłumaczenie nazwy związku lub szlaku metabolicznego w którym bierze udział. Z tego co widziałem zwykle nie tłumaczy się nazwy najwyżej ją skracając, stąd w pracach medycznych określenia typu "mutacja białka Sonic Hedgehog" czy "szlak sygnałowy Shh.", inni uogólniają pisząc o "szlaku sygnałowym jeża".
Inspiracje popkulturowe mieli też Japończycy, którzy pewne białko występujące w synapsach fotoreceptorów nazwali Pikachurin.[2] Dalej poszli badacze w Bristol Laboratories którzy kilka odkrytych przez siebie antybiotyków o właściwościach przeciwnowotworowych nazwali od postaci z opery Pucciniego "Cyganeria" stąd związki: alcindoromycin, bohemamine, collinemycin, marcellomycin, mimimycin, musettamycin, rudolphomycin and schaunardimycin. [3]

Nazwa kolejnego specyficznego białka była koniecznością, bo pomimo dziwności dokładnie opisuje jego właściwość. Bierze ono bowiem udział w prawidłowym rozwoju sromu pewnego małego robaka, zarazem ma dość nietypową strukturę. Toteż nazwano je Sex Muscle Abnormal Protein 5. [4]

Kwas kwadratowy
Prosty cykliczny kwas organiczny nie zawierający jednak grup karboksylowych. Nazwa odnosi się do kształtu cząsteczki - są to w zasadzie cztery grupy karbonylowe połączone w kwadrat:
Kwasowość związku wynika z równowagi keto-enolowej - struktura w której grupa hydroksylowa jest połączona z węglem przy wiązaniu podwójnym jest nietrwała. Następuje więc odszczepienie protonu i utworzenie struktury jonowej z ujemnym ładunkiem na tlenie. Podobnie rzecz się ma zresztą z kwasem askorbinowym, czyli witaminą C, który jest kwaśny na tej zasadzie. W tym przypadku odszczepienie dwóch protonów daje kilka możliwych struktur rezonansowych a podwójne wiązanie rozmywa się na cały kwadrat, przez co cząsteczka nabiera właściwości aromatycznych, nadających jej dużą trwałość. Dlatego też odszczepianie protonów następuje dość łatwo, a kwas jest mocny, dysocjuje łatwiej od kwasu fosforowego.[5]
Anion kwasu kwadratowego może być uważany za specyficzną formę tlenku węgla o wzorze C4O42−.

Kwas tyglowy
Prosty nienasycony kwas karboksylowy, będący izomerem kwasu angelikowego. Ma słodko-ostry zapach i wraz z estrami jest składnikiem aromatu rumowego. Polska nazwa nie ma związku z żadnym tygielkiem, to spolszczenie angielskiej Tiglic acid, którą nadano mu od krotonu przeczyszczającego (Croton tiglium) w którego oleju po raz pierwszy go znaleziono.[6]

Scylla i Charybda
Jednym ze związków frazeologicznych pochodzących z mitologii greckiej jest "znaleźć się między Scyllą i Charybdą" co stanowi bardziej intelektualną wersję powiedzenia "być między młotem a kowadłem". Charybda była córką Neptuna, która za chciwość skazano na bycie morskim potworem, który wsysał w głębinę statki i wypluwał z prądem wodnym szczątki. Scylla była nimfą którą za odrzucenie zalotów boga zamieniono w potwora - gdy weszła do zatrutego źródła z jej ciała wyrosły łby sześciu psów z łapami, które zjadały ludzi w pobliżu; gdy zrozpaczona rzuciła się do morza zamieniła się w morskiego potwora, czyhającego na statki. Scylla i Charybda zamieszkały po dwóch stronach cieśniny i jeśli ktoś chciał nią przepłynąć, musiał się liczyć z tym, że albo jeden stwór rozbije mu statek albo drugi zje sześciu członków załogi. W takiej sytuacji znalazł się Odyseusz, który wolał stracić sześciu ludzi niż cały statek.

Mitologiczna historia swoje odbicie w chemii - dwie substancje znalezione w jadzie izraelskiego skopiona Leiurus quinquestriatus hebraeus (Deathsalker) zostały nazwane od potworów. Jedna to scyllatoksyna a druga to charybdotoksyna, obie są krótkimi peptydami blokującymi kanał wapniowy.[7],[8]

Imperatoryna
Furanokumaryna zawarta w olejku eterycznym z arcydzięgla, aczkolwiek po raz pierwszy wyizolowana z ureny łatkowatej (Urena lobata), plennej byliny używanej jako roślina włóknista. Trudno powiedzieć skąd wzięła się taka nazwa - urena jest też nazywana caesarweed czyli "cezar chwastów" i być może stąd inspiracja.[9]

Waginol
Kolejna kumaryna występująca w arcydzięglu, w większości jako składnik glikozydu apteryny (apterin). Nazwa zapewne pochodzi od łacińskiego słowa vagina, które to słowo oprócz części ciała dotyczy też pochewki liściowej. Grube, rozszerzone ogonki listków stanowią charakterystyczną cechę arcydzięgla. Kandyzowane w cukrze są używane jako zielona ozdoba cukiernicza o anyżkowym zapachu, lub do wyrobu konfitury.[10]

P**** ligand
Ten ostatni przypadek jest szczególnie zabawny.

Opisany po raz pierwszy w 2006 roku ligand wielokleszczowy 1-(2″-hydroksylo cykloheksylo)-3′-[aminopropylo]-4-[3′-aminopropylo]piperazina, będący w sumie dość prostym aminoalkoholem, nie zwróciłby niczyjej uwagi gdyby nie to że w pracy z 2008 roku zespół irańskich naukowców użył skrótu, będącego znacznie prostszą nazwą niż pełna nazwa chemiczna. I najwyraźniej nie widząc w tym niczego niestosownego tą aminową pochodną piperyzyny nazwali Pizda.[11]
Budząc tym samym dość oczywistą wesołość u badaczy z krajów słowiańskich.

Polecam jeszcze na koniec artykuł o dziwnych nazwach genów:
http://naukowy.blog.polityka.pl/2007/09/24/gen-pavarottiego/
------------------
Źródła
* Molecules With Silly or Unsual Names
* https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_chemical_compounds_with_unusual_names

[1] https://pl.wikipedia.org/wiki/Sonic_hedgehog
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Pikachurin
[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Bohemic_acid
[4] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/181055
[5] https://en.wikipedia.org/wiki/Squaric_acid
[6]  https://pl.wikipedia.org/wiki/Kwas_tyglowy
[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Charybdotoxin
[8] https://en.wikipedia.org/wiki/Scyllatoxin
[9] https://en.wikipedia.org/wiki/Imperatorin
[10] https://en.wikipedia.org/wiki/Apterin
[11] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386142507004908

niedziela, 28 września 2014

Inne ciekawe związki w grzybach

Szukając materiałów do poprzedniego wpisu natykałem się także na inne informacje o chemii grzybów, które były dla mnie ciekawe, ale nie miały związku ze zmianą zabarwienia. Aby więc nie rozwlekać wtrąceniami, postanowiłem napisać osobno o tych kilku ciekawych przypadkach.

Będzie więc grzyb o zapachu curry, grzyb który leczy, porost do farbowania wełny i grzyb który za bardzo lubi pewien pierwiastek.

Lakmus
Znany początkującym chemikom papierek lakmusowy, nasączany jest jak łatwo zgadnąć lakmusem. Mało kto wie jednak, że jest to substancja naturalna, w dodatku otrzymywana z porostów. Porost Roccella tinctoria, porasta skały na wybrzeżu Atlantyku mając formę zwisającego krzaczka, trochę podobnego do chrobotka, ale o spłaszczonych gałązkach przypominając też kępkę wyschniętej trawy morskiej. Już w starożytności używany był do farbowania wełny na piękny, czerwonofioletowy kolor, stanowiąc zastępstwo dla drogiej purpury tyryjskiej. Przez pewien czas porost stanowił główne źródło utrzymania kolonii na Azorach, a dzięki uprawom zaczął występować  wielu nowych krajach.

Chemicy oczywiście zainteresowali się jego własnościami, zwłaszcza iż dobrze znany był fakt, że w alkalicznych roztworach farbierskich przybierał kolor zielononiebieski, a wełna zabarwiała się zwykle na czerwono lub fioletowo. Szybko wykazano, że jest barwnikiem zmieniającym kolor od czerwonego w roztworach kwaśnych do niebieskiego w zasadowych. Mimo raczej nie zbyt szerokiego zakresu zmienności, od 4,5 do 8,2 pH, zaczął być używany jako wskaźnik. Zwykle nasącza się nim papier w dwóch odmianach: w alkalicznej, niebieskiej, służącej do wykrycia odczynu kwaśnego, i w sprotonowanej czerwonej, służącej do wykrycia zasad. Był w tym celu używany już tak dawno, że przeszedł do języka potocznego, jako określenie "oznaki własności" w odniesieniu do osób i zjawisk (rumieniec speszonej panny jest lakmusowym papierkiem niewinności).

Wyciąg z lakmusa jest pod względem chemicznym dość skomplikowaną mieszanką ponad dwudziestu związków, głównie pochodnych związków fenolowych z silnym chromoforem orseliną (7-hydroksyfenoksazon) decydującym o intensywności koloru. Kilka z tych związków wyodrębniono i nazwano, jak choćby beta hydroksyorselina:

Lakmus bywa używany jako barwnik spożywczy E 121. Podobne barwniki zawierają rosnące w Polsce porosty z rodzaju Tarczownic. [1], [2]

Wanadowy muchomor
Muchomor czerwony i kilka innych gatunków zwracają uwagę intensywnie czerwonym kolorem kapelusza. Odpowiada za to kilka barwników, głównie betaksantyny znane też jako barwniki buraka i aramantusa, a także muskaflawina (muscaflavin) będąca związkiem z siedmiokątnym pierścieniem
Bardziej interesujący jest jednak związek wykryty i w kapeluszu i w miąższu, nietypowe połączenie metaloorganiczna amawadyna (amavadin) , w której jeden jon wanadu jest połączony przez osiem koordynacji z dwiema cząsteczkami liganda hydroksyloiminodwupropionowego:
Za sprawą takiego połączenia muchomory akumulują wanad w ilościach nawet 400 razy większych niż gleba w której rosną. Zagadką pozostaje natomiast po co jest to grzybowi potrzebne. Możliwe że kompleks pełni rolę jaką w roślinach i u zwierząt pełnią peroksydazy, to jest chroni przed uszkodzeniem od wolnych rodników. Związek może być też wykorzystany w syntezie jako katalizator selektywnego utleniania nadtlenkami. [3],[4]

Uszak bzowy - grzyb leczniczy
Uszak bzowy to nie zbyt smaczny grzyb, zbudowany z galaretowatej substancji podobnej do chrząstki . Występuje cały rok, wyrastając na martwych gałązkach drzew i krzewów, chętnie zwłaszcza na bzie czarnym, sprzyjają mu chłodne warunki dlatego zbiera się go późną jesienią a nawet zimą, bo wystarczy mu kilka dni roztopów.
Jego bliskim krewniakiem jest spożywany w Azji uszak gęstowłosy, znany jako grzyb Mun.
W kulturze Europy przyjęło się nazywać uszaka "judaszowym uchem" lub "uchem żyda", takie jest zresztą dosłowne tłumaczenie nazwy łacińskiej.
Jako grzyb bez smaku był raczej dodatkiem do sosów, a ususzony i roztarty jako zagęstnik chłonący wodę dodawany był do zup. W średniowieczu był też polecany na ból gardła, przeziębienia i zapalenia. Dopiero w nowszych nam czasach pod wpływem wieści o Japończykach, uważających azjatycki gatunek za grzyba leczniczego, postanowiono przyjrzeć się właściwościom europejskiego krewniaka.

Głównym składnikiem owocnika są polisacharydy o właściwościach żelujących, ale niektóre z nich mają dodatkowe działanie biologiczne - mogą obniżać poziom cukru we krwi, poziom cholesterolu, działać przeciwzakrzepowo a niektóre badania sugerują działanie przeciwnowotworowe.[5] Więc kto wie - może niedługo będziemy się leczyć grzybami?

Mleczaj kamforowy - grzyb curry
Mleczaj kamforowy to średnio smaczny grzyb jadalny, wyróżniający się zapachem, niektórym przypominającym kamforę, innym curry, zaś źródła anglojęzyczne kojarzą go z syropem klonowym. Zapach po wysuszeniu staje się bardziej ziołowy i podobny do lubczyku, dlatego grzyb często jest po ususzeniu używany jako przyprawa.

Skąd jednak ten zapach? Na początku lat 80. student De Shazer zadał to pytanie mykologowi Williamowi Woodowi. Ten nie znając odpowiedzi, zaproponował mu to jako temat badań. Student wydzielał substancje zapachowe z grzyba, ale nie mógł znaleźć związku, z którego powstawał właściwy aromat. Gdy ukończył studia, zaintrygowany sprawą Wood zaproponował temat kolejnemu studentowi. Potem następnemu i jeszcze jednemu. Po upływie 27 lat i wymianie pięciu studentów chemia grzyba była już dobrze poznana, ale nadal nie udawało się wykryć jaki związek w grzybie zamienia się w składniki aromatu, ani jak to następuje.
Próbowano kolejno zwykłej ekstrakcji, chromatografii cieczowej i gazowej, lecz utrudnieniem był skomplikowany skład wyciągów i brak możliwości zbadania struktury podejrzanych pików. W dodatku poszukiwany związek najwyraźniej szybko ulegał przemianie i występował w preparatach w małej ilości.
Wreszcie Wood zastosował technikę mikroekstrakcji do fazy stałej.
Jest to ciekawa technika wstępnego wyodrębniania z próbek frakcji o niskim stężeniu. Do próbówki z badaną mieszaniną wpuszcza się szklaną igłę z której wysnuwa się absorbujące włókno. Pochłania ono substancje o określonych właściwościach, a więc polarne lub niepolarne, znajdujące się bądź w roztworze bądź w powietrzu nad lekko ogrzaną próbką. Pochłaniane substancje są zagęszczane we włóknie i oddzielane od reszty, dzięki czemu mieszanka w próbce wprowadzanej do chromatografu ma zdecydowanie mniej skomplikowany skład, ponadto z uwagi na małe rozmiary włókna, badane mogą być mikroskopijne ilości substancji.

Dzięki nowej technice, i zestawowi GC-MS z detektorem określającym strukturę, udało się znaleźć brakujący element - pierwszy związek, którego przemiana prowadza do powstania aromatu. Był to kwabalakton III (quabalactone III), pochodna furanu znaleziona wcześniej w kwiatach meksykańskiego drzewa Qararibea, używanego do aromatyzowania tradycyjnej wersji czekolady i ozdoby domów.
Związek jest pochodną aminofuranonu i powstaje w wyniku laktamizacji wolnych aminokwasów, zwłaszcza podczas suszenia. W kontakcie z wilgocią ulega przemianie do silnie aromatycznego sotolonu:

Sotolon jest składnikiem zapachu kozieradki, i wraz z nią przyczynia się do zapachu curry.  Występuje też w lubczyku (przyprawa maggi). Zapach ziołowy w większej ilości, w małej staje się słodkawy i podobny do syropu klonowego lub palonego cukru - występuje zresztą w tych produktach  na skutek przemian fruktozy. Związek jest też składnikiem zapachu Sherry oraz francuskiego żółtego wina jako skutek metabolizowania przez drożdże kwasu alfa-ketomasłowego, stąd używana czasem nazwa "lakton vin-jaune".
Powolne powstawanie sotolonu w mleczaju kamforowym sprawia, że suszony grzyb długo zachowuje aromat - Wood znajdował go nawet w 25-letnich próbkach. Za współautorów pracy o odkryciu uznał wszystkich pięciu studentów, którzy pracowali nad tym grzybem.[6][7][8]

Podgrzybek cezowy
W czasie badań napromieniowania żywności po katastrofie w Czarnobylu, polscy badacze zwrócili uwagę na pospolitego pogrzybka brunatnego, który wykazywał zaskakująco wysokie stężenia radioaktywnego cezu. W próbkach grzyba mogło być tego pierwiastka nawet piętnaście razy więcej niż w glebie na której rósł.
Dokładniejsze badania wskazały, że ta kumulacja jest wynikiem obecności w grzybie polifenolu norbadionu A, będącego brązowym pigmentem mającym wyjątkową skłonność do tworzenia kompleksów z cezem.

 Połączenia te są bardzo trwałe a selektywność wiązania porównywalna jest z eterami koronowymi.[9] Związek ten ma zresztą przy okazji własności przeciwutleniacza a także w pewnym stopniu chroni komórki przed uszkodzeniem od promieniowania, ponieważ zaś mimo wszystko stwierdzone w Europie stężenia cezu nie były groźne, grzyba można spokojnie spożywać.[10]

-------
 Źródła:
[1]  http://de.wikipedia.org/wiki/Lackmus
[2]  http://taxusbaccata.hubpages.com/hub/Dye-Plants-II-The-Atlantic-Purple-Wonder-Archil-lichen-Roccella-tinctoria
[3] Florian Stintzinga, and Willibald Schliemann, Pigments of Fly Agaric (Amanita muscaria), Z Naturforsch C. 2007 Nov-Dec;62(11-12):779-85.
[4]  José A.L. da Silva , João J.R. Fraústo da Silva, Armando J.L. Pombeiro, Amavadin, a vanadium natural complex: Its role and applications, Coordination Chemistry Reviews Volume 257, Issues 15–16, August 2013, Pages 2388–2400
[5]  http://en.wikipedia.org/wiki/Auricularia_auricula-judae
[6]  http://now.humboldt.edu/news/student-question-about-mushrooms-maple-syrup-odor-takes-27-years-to-answer/
[7] http://openagricola.nal.usda.gov/Record/IND44732722
[8] http://media.bostonmycologicalclub.org/pdf/Bulletin/Final612Bulletinsequence.pdf
[9] Kuad P, Schurhammer R, Maechling C, Antheaume C, Mioskowski C, Wipff G, Spiess B. (2009). "Complexation of Cs+, K+ and Na+ by norbadione A triggered by the release of a strong hydrogen bond: nature and stability of the complexes". Physical Chemistry Chemical Physics 11 (44): 10299–310.
[10] http://en.wikipedia.org/wiki/Norbadione_A

niedziela, 5 maja 2013

Jeszcze garść anegdot

A oto kilka kolejnych anegdot o chemikach, których nie umieściłem w poprzednich wpisach, bo na przykład wówczas o nich nie wiedziałem albo mi nie pasowały. Tym razem bez jednolitego tematu.

Chaos twórczy
Wynalazków dokonuje się w głowach. Nawet gdy dopomaga nam szczęśliwy zbieg okoliczności, trzeba uwagi aby w przypadku dostrzec nowe zjawisko. Często jednak wynalazek jest jedynie końcowym produktem dłuższego procesu, zaczynającego się w umyśle od myśli "a może by tak spróbować inaczej". Istnieją rozbudowane teorie innowacyjności, mające dopomóc w pomyśleniu o problemie na tyle niestandardowo, aby znaleźć dlań nowe rozwiązanie. Systematyczne i logiczne rozpatrywanie wszystkich możliwości, nawet tych najbardziej banalnych i z pozoru nieużytecznych, powinno doprowadzić wynalazcę do celu.
A gdy logika zawodzi, trzeba pomóc szczęściu. Mieszając, bałaganiąc, bawiąc się...

Robert H. Wentorf Jr. był amerykańskim chemikiem, zajmujący się głównie tworzeniem nowych materiałów. Już w latach pięćdziesiątych zwrócił na siebie uwagę pracami na temat przemian fazowych grafit/diament, w których stwierdził, że dla odpowiednio dużych ciśnień grafit stanie się diamentem dzięki katalizatorom w postaci stopionych metalów przejściowych. W kolejnych latach opracował technologię otrzymywania dużych kryształów, nadających się do użytku technicznego, jednak jego największe odkrycie dotyczyło czegoś innego.
Grafit jest polimorficzną odmianą węgla, będącą sześciokątną siatką tworzącą cienkie płaszczyzny, trzymające się siebie dosyć luźno za sprawą oddziaływań międzycząsteczkowych. Strukturę taką można porównać do stosu kartek papieru, w którym kartka składa się ze ściśle powiązanych włókienek, tworzących mocną strukturę, zaś poszczególne arkusze nie rozsypują się tylko za sprawą tarcia. Wentorf udowodnił, że stosując duże ciśnienie można sprawić, że te płaszczyzny zbliżą się do siebie na odległość podobną do tej, w jakiej znajdują się dobrze powiązane atomy w płaszczyźnie, i dzięki odpowiednim warunkom płaszczyzny scalą się, przechodząc w ścisłą i litą strukturę diamentu.

Gdy później szukał informacji na temat podobnych struktur, zwrócił uwagę na azotek boru. Jest to ciekawa substancja, o właściwościach zaskakująco podobnych do węgla. Bor i azot leża po dwóch stronach węgla w układzie okresowym - ten pierwszy ma o jeden elektron walencyjny mniej niż węgiel, a ten drugi jeden więcej. Jeśli połączyć je ze sobą w strukturę naprzemienną, to cała cząsteczka będzie miała tyle samo elektronów, co jej węglowy analog. Borazyna, będąca sześciokątnym pierścieniem z trzema azotami i trzema borami jest na tyle podobna do węglowego analogu, że bywa nazywana nieorganicznym benzenem.

Borazowym analogiem grafitu jest azotek boru - materiał składający się z warstw sześciokątnych siatek, powiązanych tylko oddziaływaniami międzycząsteczkowymi, mający postać miękkiej masy podobnej do wosku.

 Przeprowadził więc w umyśle analogię - jeśli azotek boru jest tak strasznie podobny do grafitu, z którego można zrobić diament, to czemu nie dałoby się zamienić go w borazowy analog diamentu? Idąc tym tropem szedł dalej "logiczną" ścieżką. Eksperymentował z wysokimi ciśnieniami, i stosował katalizatory z metali przejściowych, odpowiednie strukturą do struktur zamierzonych. Próbował zmieniać rozpuszczalniki, szybko zmieniać temperaturę, słowem - robił wszystko to co sprawdzało się w przypadku diamentów. I nic.
Postanowił zatem użyć innej metody, którą określał zasadą "Zrób jak najszybciej dużo błędów, a potem nie popełnij ani jednego". Chodziło zatem o wprowadzenie w proces twórczy chaosu i przypadkowych czynów,  których jednak potem należy wyłuskać rysującą się zasadę prowadzącą do celu. Zaczął więc wrzucać do reaktorów różne przypadkowe rzeczy - śrubkę, monetę, jakiś drucik leżący na stole...
Gdy przeprowadził kolejną syntezę zauważył że na powierzchni drucika pojawiło się kilka ciemnych ziaren, które mogły zarysować szkło. Dalsze badanie wykazało, że jest to poszukiwany materiał o twardości zbliżonej do diamentu. Sukces!
Ale jaką drogą? Drucik wrzucony do reaktora był wykonany ze stopu magnezu. Podczas rozpuszczania drucika w kwasie, aby oddzielić go od ziaren produktu, dawał się wyczuwać zapach amoniaku. Dla chemika stało się jasne, że magnez zareagował z obecnym w mieszaninie amoniakiem, tworząc azotek magnezu, ten zaś okazał się katalizatorem przemian strukturalnych. Dzięki takiemu katalizatorowi udało się produkować materiał, nazywany Borazonem, o twardości podobnej do diamentu, ale znacznie większej odporności chemicznej i termicznej.[1]

Pomysł tak głupi, że aż dobry
Z powyższą historią wiąże się jeszcze inna.
Jak to już napisałem, grafit składa się z warstw węgla ułożonego w sześciokątne pierścienie. Za sprawą idealnie aromatycznej struktury takich warstw, w jej obrębie materiał wykazuje wysokie przewodnictwo cieplne i elektryczne. Wiązania w takiej warstwie są ponadto bardzo trwałe, a ona sama bardzo mocna, stąd też po sukcesie z produkcją fullerenów i nanorurek, próbowano uzyskać takie monowarstwy. Niestety przez wiele lat bez rezultatu.
Aż do roku 2004 gdy dwóch  naukowców zaczęło bawić się w pracy. Jak tłumaczyli potem, między poważnymi pracami, od czasu do czasu zajmują się sprawdzaniem luźnych, głupich pomysłów. Jednym z nich było pytanie, czy warstwy grafitu można rozdzielić mechanicznie? I to tak, aby otrzymać jak najcieńszy kawałek?
Wzięli więc kawałek czystego grafitu i przylepili do niego taśmę klejącą, którą potem zerwali. Wraz z taśmą odkleił się kawałek grafitu. Przykleili więc drugi kawałek taśmy do otrzymanego kawałka, i rozdzielili ponownie. Po kilku takich rozrywaniach otrzymali małe kawałki grafitu, które prześwitywały. Badanie wykazały, że składają się z od jednej do kilku warstw. Nowo otrzymany materiał, nazwany grafenem, okazał się mieć na tyle niezwykłe właściwości, że zespoły badawcze zaczęły prześcigać się w metodach tworzenia go w większych ilościach. Naukowcy - Andre Geim i Konstantin Nowoselow otrzymali w 2010 roku Nagrodę nobla, a rolka taśmy klejącej i kawałek grafitu trafiły do muzeum.
Bo źle napisali
W 1886 roku dwaj lekarze Kahn i Hepp zajmowali się badaniem, czy naftalen, znany jako składnik naftaliny odstraszającej mole, będzie dobrym środkiem odrobaczającym przewód pokarmowy. Kupili naftalen w aptece i niespecjalnie przejmując się ostrożnością, podawali różnym pacjentom. Akurat na pasożyty związek pomagał bardzo słabo, ale pacjenci stwierdzili, że po zażyciu proszku ich dolegliwości bólowe się zmniejszyły, a jeśli mieli gorączkę to obniżała się. Zachęceni tym sukcesem doktorzy zaczęli czynić starania nad stworzeniem z tej substancji leku, jednak gdy dokładniej sprawdzili swój surowiec coś ich tknęło. Naftalen ma charakterystyczny zapach, natomiast to co oni posiadali, było bezwonne.
Apteczna etykieta na słoiku okazała się być zapisana tak niewyraźnym, "lekarskim" pismem, że trudno było ją odczytać. Oczywiste stało się więc, że testowali na pacjentach jakąś inną, nieznaną im substancję, przyniesioną im przez pomyłkę. Po analizie chemicznej okazało się, że był to acetanilid - acetylowa pochodna aniliny. [2]
Po dalszych testach substancję wprowadzono na rynek w tym samym roku, pod nazwą Antifevrin. Był to pierwszy lek przecowbólowy nie oparty na salicylanach. Niestety okazało się że wywołuje niedotlenienie i zatrucie, dlatego zastąpiono go mniej szkodliwa fenacetyną. Ta, znana jako składnik popularnej "tabletki z krzyżykiem" też okazała się szkodliwa, dlatego dziś stosuje się już tylko kolejną pochodną aniliny - paracetamol.
Ale o historii odkrycia paracetamolu napiszę za kilka dni....


------
[1] http://www.winstonbrill.com/bril001/html/article_index/articles/51-100/article61_body.html
[2] http://portails.inspq.qc.ca/toxicologieclinique/historique-de-lacetaminophene.aspx

niedziela, 10 marca 2013

Anegdoty o chemikach i ich odkryciach

Sukces wpisu o wypadkach dawnych chemików sprawił, że postanowiłem zebrać jeszcze trochę podobnych przypadków. Tym razem jednak nie o wybuchach lecz o odkryciach, i sposobach w jakie do nich dochodzono. A te bywały osobliwe.

Sprzątając
Odkryć można też dokonywać po doświadczeniach, w trakcie mycia sprzętu i zlewania pozostałości. Przydarzyło się to w roku 1933 Ralphowi Willeyowi, który będąc studentem pracował na pół etatu w Dow Chemical Laboratory, na podrzędnym stanowisku chłopca do mycia próbówek. Za którymś razem przytrafiła mu się kolba której za nic nie mógł domyć, gdyż była od wewnątrz pokryta cienką warstwą półprzezroczystej, twardej substancji. Przekonawszy się wreszcie, że jest to materiał bardzo wytrzymały, zgłosił innemu pracownikowi, że ktoś przypadkiem uzyskał substancję o obiecujących właściwościach. Imię tego pracownika nie jest chyba znane, zaś uważny Willey stał się znany jako odkrywa polichlorku winylidenu (PVDC).

Niemniej spektakularne było odkrycie Williama Perkina.
Już jako mały chłopiec po tym jak starszy kolega pokazał mu jakąś sztuczkę z kryształkami, zainteresował się chemią. Ucząc się w dobrej szkole i wykazując nadzwyczajny talent już jako piętnastolatek rozpoczął studia pod przewodnictwem Wilhelma Hoffmana, zostając wreszcie jego asystentem. W roku 1856 zajmował się on próbami syntezy chininy. Wiedziano z grubsza z badań stosunków pierwiastków że zawiera ona części aromatyczne i azot, toteż sprawdzano różne kombinacje, mając nadzieję że za którymś razem wyjdzie. Osiemnastoletni wówczas Perkin zajmował się utlenianiem aniliny przy pomocy chromianu potasu, niestety otrzymywana ze smoły węglowej anilina była mocno zanieczyszczona i po przeprowadzeniu reakcji otrzymał w naczyniu ciemnobrązową smołę, którą nie w sposób było usunąć.
W zasadzie produkt był do wyrzucenia, jednak gdy płukał naczynie alkoholem zauważył, że zabarwił się on na intensywnie fioletowo-różowy kolor, a zanurzona w nim szmatka zafarbowała się bardzo mocno. W tym momencie domyślił się zastosowań praktycznych i gdy tylko opanował metodę produkcji, ustaliwszy że substratem jest zanieczyszczająca anilinę toluidyna, nie czekając na opinię profesora opatentował drugi znany syntetyczny barwnik, nazwany przezeń moweiną - dowodząc przy tym, że oprócz zapału posiadał też żyłkę do interesów. Przekonał krewnych do założenia pierwszej fabryki i farbiarni i już wkrótce zarobił na niej tyle że w wieku 36 lat mógł odejść od pracy zarobkowej i zajmować się chemią wyłącznie dla własnej satysfakcji - czego mu bardzo zazdroszczę.
W późniejszych latach odkrył kilkanaście innych barwników anilinowych.
Wiktoriańska suknia barwiona moweiną

Pierwszym sztucznym barwnikiem była purpurowa fuksyna odkryta przypadkiem przez jego mentora, Wilhelma Hoffmana rok wcześniej. Nie miał on jednak takich zdolności jak jego student, i zanim opatentował ten związek, ubiegł go pewien francuz.

Bawiąc się
Zawsze po skończeniu ćwiczeń z analityki, gdy pozostawało już tylko wylać poreakcyjne mieszanki i umyć próbówki, zwykłem byłem mieszać ze sobą różne wylewane ciecze, aby zobaczyć co się stanie. Zwykle otrzymywałem różnobarwne warstwy, czasem doprowadzałem do jakiejś barwnej reakcji, ale często też nie działo się nic szczególnego. Bawić się w laboratorium, zasadniczo, nie powinno, ale czasem zabawa może być twórcza.
Gdy w 1930 roku Carrots odkrył nowy polimer, będący produktem kondensacji kwasu dikarboksylowego i diaminy, początkowo wydawało się, że nie znajdzie zastosowania, miał bowiem dosyć niską temperaturę topnienia. Jeden z asystentów, Julian Hill, mieszając w kolbie ze świeżym, jeszcze nie skrzepłym materiałem zauważył, że gdy wyciągnął mieszadełko, na jego końcu powstało równe włókienko. Wydawało się jednak że tym sposobem nie da się otrzymać dłuższych włókiem, jednak gdy szef laboratorium był nieobecny, Hill postanowił się pobawić - na jednym końcu korytarza postawił zlewkę ze stopioną masą, zanurzył w niej bagietkę i odbiegł wyciągając kilkunastometrowe włókno cienkie jak włos. W dodatku gdy już ostygło, można było rozciągnąć je jeszcze bardziej zwiększając jego twardość i wytrzymałość.
Później okazało się, że podczas wyciągania długie cząsteczki polimeru porządkują się wzdłuż, a po rozciągnięciu powstałej nici dodatkowo splatają, dając materiał o bardzo pożądanych właściwościach. Pierwsze tego typu włókna roztapiały się w gorącej wodzie, więc trzeba było poczekać kilka lat, aż znaleziono trudnotopliwy polimer kwasu adypinowego i heksanodiaminy, nazwany Nylonem.[1]

Niechcący i błędnie
Odkryć można dokonać wykonując błędnie znany proces i niechcący prowadząc do niebezpiecznych skutków. Przykładem Karl Neumann, który pracując w laboratoriach BASF zajmował się pewnego razu sulfonowaniem naftalenu. W kolbie reakcyjnej znalazł się więc naftalen i dymiący kwas siarkowy. Zawartość kolby należało co pewien czas mieszać, a że akurat na podorędziu nie było bagietki szklanej, wbrew przepisom zaczął mieszać termometrem. Robił to na tyle intensywnie, że stłukł go a metaliczna rtęć wlała się do środka. Powstający siarczan rtęci stał się katalizatorem wywołującym przemianę części naftalenu do bezwodnika ftalowego, co wykazały analizy "zepsutej" zawartości kolby. Poprzednio stosowany proces polegał na utlenieniu naftalenu tlenem i miał niską wydajność. Teraz można było produkować bezwodnik ftalowy na tyle tanio, że można go było wykorzystać jako substrat w produkcji Indygo. Synteza Neumanna została wprowadzona przez BASF w 1897 roku.

Przez nieumyte ręce
Jedną z podstawowych zasad wpajanych początkującym adeptom pracy laboratoryjnej jest to, aby nie próbować żadnej substancji, nawet wody destylowanej, nie wdychać oparów i i niczego nie jeść, oraz dokładnie myć ręce po pracy. Ma to dość oczywiste uzasadnienie, jako że wiele substancji z którymi można się zetknąć na pracowni jest trujących lub szkodliwych, a i trudno wykluczyć zanieczyszczenie nimi miejsc i naczyń wydawałoby się bezpiecznych. Przekonałem się o tym gdy pewnego razu polizałem lejek z sączkiem szklanym, aby przekonać się o fakturze. Niestety wcześniej lejek był czyszczony stężonym kwasem a poprzedni uczeń go nie przemył, dlatego szybko poczułem pieczenie a przez kilka następnych dni nie czułem smaku na koniuszku języka.. Tak czy siak zdarzało się że chemicy o tych regułach bezpieczeństwa zapominali, a zdarzało się że przy okazji odkrywali ciekawe właściwości badanych substancji.

W roku 1878 dwaj chemicy Ira Remsen i Constantin Fahlberg pracowali nad wyodrębnianiem substancji ze smoły węglowej. Po skończonej pracy zaczęli jeść bułki przyniesione z domu jako drugie śniadanie,  zauważyli wtedy, że bułki smakowały bardzo słodko, ale z gorzkawym posmakiem. Remsen myślał nawet, że żona przez pomyłkę posypała masło cukrem, ale potem zauważył ten sam posmak na palcach. Poprzedniego dnia pracowali nad toluenosulfonamidem i nie umyli rąk. Wspólnie opisali syntezę i właściwości związku, nazywając go Sacharyną. Był to pierwszy sztuczny słodzik używany przez cukrzyków, a w czasie wojny również jako zamiennik cukru przy braku dostaw.
Po kilku latach od odkrycia obaj panowie się pokłócili, bo Fahlberg po cichu opatentował metodę syntezy w kilku krajach, nie dając nic wspólnikowi.
Bardzo podobna historia zdarzyła się w 1937 roku, gdy amerykański student chemii  Michael Sveda pracował przy produkcji leków przeciwgorączkowych opartych na sulfonamidach. Paląc papierosa przy laboratoryjnym stole na chwilkę odłożył go w miejsce, gdzie wcześniej kapnął mu jeden z roztworów. Gdy znów wziął go o ust zauważył, że ustnik stał się bardzo słodki. Wkrótce odkryty przezeń słodzik, nazwany cyklaminianem, wprowadzono jako dodatek do gorzkich leków, a potem dosładzano nim napoje.
Kolejnym słodzikiem odkrytym w ten sposób był aspartam. Jego odkrywca Schlatter, szukając leku na wrzody w roku 1965 pobrudził nim dłoń, a potem poślinił palec aby rozdzielić sklejone strony książki. Dwa lata później w identyczny sposób Karl Klaus odkrył acesulfam K.
Poczet oblizujących się chemików zamyka szwajcarski chemik Albert Hofmann, który zajmował się poszukiwaniem silnie działających leków w trujących grzybach. Pochodna kwasu lizergowego, którą stworzył w 1938 roku miała być lekiem na astmę, ale nie została wówczas zbadana. Dopiero w 1943 roku postanowił ponownie przyjrzeć się temu związkowi. Niewielka ilość zanieczyściła mu palce i podczas jedzenia dostała się na usta. Po powrocie do domu doznał uczucia niepokoju, więc położył się do łóżka i przeżył dwugodzinną wizję podobną do fantastycznego snu. Trzy dni potem świadomie zażył większą dawkę, i wracając do domu na rowerze doznał tak silnych halucynacji, że ledwie trafił. Na pamiątkę tego zdarzenia miłośnicy LSD obchodzą 19 kwietnia Dzień Roweru. Ale to już inna historia.
Karteczki nasączone LSD

Te przypadki dotyczyły dobrych stron odkrywanych związków. Jak łatwo się domyśleć o chemikach odkrywających silne trucizny nie mogliśmy usłyszeć, bo nie było by komu ogłosić tego odkrycia.

Bo za długo leżało
Bywa że nowe substancje odkrywane są podczas porządkowania stołu laboratoryjnego, w trakcie sprawdzania starych próbówek i kolb z czymś zapomnianym. Bo przecież niektóre reakcje zachodzą bardzo powoli, i tylko zapominalskość chemika może sprawić, że da on substancjom odpowiednio dużo czasu.

W 1839 roku berliński aptekarz Eduard Simon zajmował się badaniem storaksu - aromatycznej żywicy Ambrowca balsamicznego, o właściwościach odkażających, stanowiącej składnik kadzideł. Próbując uzyskać bardziej aromatyczne składniki przeprowadził destylację z parą wodną i otrzymał oleistą ciecz, którą nazwał styrolem. Zebrał ją do buteleczki, odłożył na półkę i zajął się innymi sprawami. Po kilku dniach okazało się że zawartość butelki zgęstniała do formy twardej galarety, którą nazwał styroloksydem. Kilka lat później podobną substancję uzyskano bez dostępu powietrza. Wreszcie Berthelod stwierdził że w obu przypadkach powstaje ta sama substancja, zaś procesem nie jest utlenianie lecz łączenie cząsteczek w długie łańcuchy. Tak powstające tworzywo sztuczne nazwano polistyrenem. Najpospolitszym jego zastosowaniem jest produkcja styropianu.
Podobna jest historia polichlorku winylu. Chlorek winylu, czyli chlorek etenu, jako pierwszy otrzymał Regnault w 1835 roku. Powstałą lotną ciecz zamknął w buteleczce i położył na parapecie. Gdy po kilku dniach sobie o niej przypomniał znalazł tam brązową, elastyczną masę. Minęło jednak kilka dekad i odkrycia popadło w zapomnienie aż w 1872 roku powtórzyła się w laboratorium Eugena Baumana. Otrzymawszy większą ilość stwierdził, że masa jest podobna do galalitu i gdyby można ją było otrzymywać w dużych ilościach, byłaby dobrą masą plastyczną. Pierwszy zakład produkcji PCW wyglądał osobliwie - na dużym placu ustawiano obszerne butle wypełnione chlorkiem winylu i zostawiano na kilka dni aby świeciło na nie słońce. Potem butle rozbijano a bryły tworzywa przetapiano. Nie był to za bardzo ekonomiczny sposób, więc dopiero wynalezienie katalizatorów polimeryzacji pozwoliło wprowadzić nowy materiał na szeroki rynek.

We śnie
Och, jakże bym tak chciał. Zdrzemnąć się gdzieś a pomysły same przychodzą do głowy. Próbuję zatem drzemek w różnych porach, ale jak na razie bez skutku.
Najbardziej znanym chemikiem, którego sny do czegoś się przydały, był August Kekule - ale nie zrodziły się one z próżni.

W XIX wieku chemia organiczna dopiero raczkowała. Pierwsze syntezy związków organicznych z tych nieorganicznych to lata 20. Pierwsze reakcje na takich związkach zaczęto stosować niedługo później. Jedną z rzeczy jakie nurtowały chemików, była budowa materii - coś co odróżniało jedną substancję od drugiej. W zasadzie jedynym po czym, oprócz ich właściwości fizycznych, rozróżniano między substancjami, był stosunek wagowy składowych pierwiastków. Metan składał się z węgla i wodoru w stosunku 1:4, etan z tego samego, ale w stosunku 1:3 a butan w stosunku 2:5.
Teoria atomowa Daltona pchnęła sprawę do przodu - jeśli pierwiastki składają się z jednakowych cząstek, to związki są różnego rodzaju mieszaninami, w których atomy pierwiastków łączą się ze sobą w różnych kombinacjach. Odkrycie, że różne substancje mogą posiadać ten sam stosunek ilościowy pierwiastków zaciemniło obraz. Wyglądało na to, że różnicą jest nie ilość a sposób łączenia atomów, co siłą rzeczy nasuwało myśl o jakiejś strukturze - tylko jakiej? W powyższych przykładach ze stosunków ilościowych wynikałoby, ze w jednym związku atom węgla łączy się z wodorem przez cztery wiązania, w drugim przez trzy a w kolejnym w bardziej skomplikowany sposób.
Kekule 1857 roku ogłosił, że jego zdaniem liczba możliwych wiązań dla danego pierwiastka jest stała i dla węgla wynosi 4. Rodziło to oczywiste problemy z przypisaniem wszystkim połączeniom odpowiednich atomów i sprawiło że miał się nad czym zastanawiać. Zastanawiał się aż do znużenia. I tak oto, znużony, wracał do domu omnibusem i zdrzemnął się na jednym z siedzeń, gdy przyśniły mu się atomy:
Zatonąłem w marzeniach i przed moimi oczami zaczęły krążyć atomy. Zawsze widziałem te małe twory w ruchu. Teraz widziałem, jak dwa mniejsze łączą się ze sobą w pary, jak większe otaczają dwa mniejsze, a jeszcze większe utrzymywały to wszystko w zawrotnym tańcu. Widziałem, jak większe atomy tworzyły łańcuch, wciągając mniejsze, ale tylko na końcach łańcucha[2]
Obudzony przez konduktora miał gotowe rozwiązanie - ilości wiązań i stosunki będą zachowane, jeśli uznamy, że węgle łączą się same ze sobą tworząc łańcuchy. Tłumaczyło to też stosunki ilościowe w kolejnych, coraz cięższych alkanach, mogąc wywieść je z reguły 2N+2 wskazującej że atomów wodoru jest o dwa więcej niż dwukrotność liczby atomów węgla. Teoria była rozwijana i stosowana do coraz większej ilości związków. Uzupełniono ją, uznając możliwość tworzenia podwójnych wiązań. Aż nasz chemik zajął się próbą ustalenia, wedle tych zasad, struktury benzenu. I poległ.
W przypadku benzenu stosunek ilościowy wynosił 1:1, czyli tyle samo węgla co wodoru. Z badań reakcji podstawienia było wiadomo że zawiera sześć węgli i nijak nie dało się ich połączyć zgodnie z zasadami. Cztery wiązania podwójne się nie mieściły a próby izomerów z bocznymi łańcuchami też nie dawały efektów. I byłby się być może Kekule załamał, gdyby nie drugi sen, jaki naszedł go przed płonącym kominkiem:

Znowu atomy harcowały przed moimi oczami. Tym razem mniejsze grupy trzymały się skromnie z tyłu. Moje duchowe oko, wyostrzone przez powtarzające się podobne wizje, rozróżniło teraz większe twory o różnorodnym kształcie. Długie szeregi, kilkakrotnie ściśle ze sobą złączone, wszystko w ruchu, wijące się wężowato i skręcające się. Patrzę, co się stało? Jeden z węży chwycił swój własny ogon i szyderczo kręcił się przed moimi oczami. Obudziłem się jak rażony piorunem i resztę nocy spędziłem na rozpracowywaniu wniosków z tej hipotezy.[b]
No tak. Jeśli założyć trzy wiązania podwójne i pierścieniową budowę, to wszystko się zgadza.

Czy zatem Kekule miał proroczy sen? Cóż, co do samej opowieści wysnuwane są wątpliwości - chemik opisał je w luźnym przemówieniu z okazji 25 rocznicy swych odkryć, przed tą datą brak poświadczeń. Niewykluczone, że przypisanie snom rozwiązania mogło zasłaniać fakt, że założenia obu teorii zostały dobrane arbitralnie, na zasadzie "tak musi być bo pasuje" i dopiero do nich dołączono poświadczenia doświadczalne. Inni wskazują, że sugestie pierścieniowej budowy tego związku wysnuwano już wcześniej, nie ogłaszając ich jednak jako oficjalnej teorii.
Sen Kekulego bywał zresztą w rozmaity sposób interpretowany - w okresie popularności analizy sennej psycholog Mitserlich uznał że nagłe przebudzenie było wywołane zaniepokojeniem, to z kolei poczuciem utraty władzy; że zaś wedle klasycznej psychoanalizy marzenia senne mają związek ze strefą seksualną, długi wąż gryzący swój ogon został więc przezeń uznany za penisa, nie mogącego podążać, a sen za wyraz frustracji i pożądania, niezaspokojonego po śmierci żony.[3] W taki sposób każdą rzecz można sprowadzić do seksu.
Alternatywne struktury C6H6

Mozołem i pracą
Ale nie zawsze proces odkrywczy wygląda tak ładnie jak to przedstawiałem. Niestety z reguły odkrycie jest końcem długiego procesu, i nawet olśnienie stanowi jedynie początek pracy. Dobitnie przekonał się o tym Paul Ehrlich, twórca chemioterapii. Zgodnie z opracowaną przez siebie teorią "magicznej kuli" wedle której lekiem na określoną chorobę bakteryjną ma być substancja, zatrzymująca ważne procesy w organizmach bakterii i tylko ich, zaczął poszukiwać leku na syfilis.
Wiedział że Atoksyl, lek na śpiączkowe zapalenie mózgu, może też poprawiać stan chorych na syfilis, jednak dopiero w niebezpiecznych dawkach. Uznał zatem że należy znaleźć taką organiczną pochodną arsenu, jaka będzie silnie toksyczna dla prątków kiły, a słabo dla człowieka. Zaczął więc po kolei syntezować - pochodne aminokwasów, kwasów karboksylowych, fenoli, aldehydów itd. Trudno sobie wyobrazić nakład pracy, podczas której tworzył po kilka nowych związków na miesiąc i sprawdzał właściwości. I po kolei stwierdzał, że związki te się nie nadają. Pewną nadzieję dawała arsenofenyloglicyna, zsyntetyzowana jako substancja nr. 418, nawet była testowana w Afryce, ale nie dawała pełnego wyleczenia. Aż wreszcie po czterech latach pracy, w roku 1909 stwierdził, że tym idealnym związkiem jest substancja nr. 606, znana później jako Salwarsan. Paradoksalnie rok wcześniej Erhlich dostał nagrodę Nobla za całkiem inne odkrycia dotyczące surowic odpornościowych.

Serendipity
Skąd biorą się takie szczęśliwe przypadki, nazywane przez anglików "serendipity"? A no stąd, że wszędzie dzieje się wszytko. Jeśli jakieś zdarzenie, proces chemiczny, jest możliwe, to kiedyś musi zaistnieć. Rzecz jednak nie w tym, że pewne zdarzenia mają miejsce, lecz w tym, aby zauważyć je i zrozumieć znaczenie.
W końcu niezamierzona synteza ciekawego związku nie mogła przydarzyć się każdej osobie, a tylko tej, które zajmuje się określonymi procesami - a ta ma większe szanse dostrzec coś ciekawego w tym, co ktoś inny uznałby za nieudany wynik. Jak zauważył trafnie Pauster, któremu podobne przypadki się przydarzały: "Szczęście sprzyja przygotowanym umysłom". Jules H. Comroe opisał przypadkowe odkrycia znacznie dosadniej: "To szukanie igły w stogu siana i odnalezienie córki rolnika". Czego też życzę czytelnikom...
-------
[1]  http://articles.chicagotribune.com/1996-02-04/news/9602040105_1_nylon-du-pont-mr-hill
[2]  http://pl.wikipedia.org/wiki/Friedrich_August_Kekul%C3%A9_von_Stradonitz
[3]  http://www.sgipt.org/th_schul/pa/kek/pak_kek0.htm

piątek, 21 września 2012

Talidomid

Pisałem już tu o różnych truciznach i związkach szkodliwych. Często ludzie stykają  się z nimi przez pomyłkę lub na skutek niecnych działań bliźnich, niestety czasem wskutek zbytniego zawierzenia w cuda medycyny. Jeden z takich przypadków, będący największą pomyłką farmakologii, miał miejsce niemal równo 50 lat temu, ponieważ zaś rzecz zahacza o pewne ciekawe zagadnienia związane z budowa związków chemicznych, myślę że warto jest to tutaj omówić.

Rzecz zaczęła się mniej więcej w 1954 roku w laboratorium niemieckiej firmy farmaceutycznej Grünenthal , gdzie trudniono się otrzymywaniem nowych preparatów. Wiodącą linią poszukiwań było wówczas łączenie antybiotyków z peptydami i aminokwasami poszukując aktywnych połączeń, niektóre z nich, podobne strukturalnie do kwasu barbiturowego, okazywały się bezpieczniejszymi od niego lekami nasennymi i uspokajającymi. Tym razem na warsztat wzięto ftaloiloizoglutaminę - pochodną kwasu glutaminowego, będącego jednym z aminokwasów białkowych, i kwasu ftalowego. Przez proste ogrzewanie w warunkach odwadniających przeprowadzono ten związek w imid z dwoma pierścieniami połączonymi przez azot:

Powstały związek to ftalimidoglutarimid, co wkrótce skrócono do wygodniejszej nazwy Thalidomid. Pierwsze testy medyczne na szczurach, psach i chomikach wykazały niską toksyczność, z LD rzędu 5g/kg masy ciała, dzięki czemu preparat można było zaliczać do nietoksycznych. Początkowo zalecono go epileptykom jako lek przeciwdrgawkowy, nie przynosił jednak oczekiwanych efektów, natomiast zapewniał spokojny sen i nie uzależniał tak jak barbiturany. Zaczęto więc prowadzić badania w tym kierunku, choć działanie uspokajające u zwierząt prawie nie występowało. Wreszcie po pierwszych testach zdecydowano o wprowadzeniu leku na rynek 1 Października 1957 roku.
Thalidomid reklamowano jako pierwszy pozbawiony bromu lek uspokajający i nasenny "bez skutków ubocznych". Rzeczywiście, stosowane dotychczas środki na bazie bromku potasu często wywoływały splątanie, napady senności, zaburzenia mowy i spadek libido (co wykorzystywano w wojsku do obniżania popędu u szeregowych). Ponieważ nadawał się doskonale do leczenia objawów towarzyszących wczesnej ciąży (rozdrażnienie, poranne mdłości, nieregularny sen), zalecano go właśnie ciężarnym. I tak to się zaczęło.

Jeśli przyjrzeć się dokumentom z tamtych czasów, można zobaczyć, że nie zaniedbano badań możliwych działań toksycznych - w przeglądzie z 1960 roku widać, że sprawdzono wpływ na układ nerwowy, moczowy i trawienny, interakcje z alkoholem, barbituranami, wpływy narkotyczne itp.[1] ale nie wzięto pod uwagę jednej rzeczy - teratotoksyczności.
Kwestia wpływu substancji chemicznych na rozwój płodu nie była wówczas specjalnie badana, sam termin teratogenu wprowadzono dopiero w 1960 roku, niemniej już zaczęto ją brać pod uwagę w niektórych krajach. Aby zbadać taki wpływ należało przed wprowadzeniem leku sprawdzić wpływ na ciężarne zwierzęta, zaś już po wprowadzeniu zbierać informacje o skutkach ubocznych. Nie zawsze da się w laboratorium odtworzyć wszystkie możliwe kombinacje, jakie mogą się przydarzyć w prawdziwym życiu, stąd często dopiero po wprowadzeniu leku okazuje się, że na przykład nie można go popijać sokiem z grejpfrutów albo zażywać wraz z aspiryną. Nikomu jednak nie przyszło do głowy, że jeśli nie znamy działania leku na jakąś specyficzną grupę ludzi, to profilaktycznie nie powinna ona go zażywać. A tą grupą były w tym przypadku dojrzewające ludzkie płody.




Jak zapewne pamiętacie z lekcji biologii, rozwój płodu zaczyna się od zapłodnienia, potem powstaje zygota która zaczyna się dzielić na 2, 4, 8,16... i coraz więcej komórek potomnych. Gdy kulka narastających komórek jest odpowiednio duża, zaczynają się one różnicować na grupy, stające się zalążkami różnych grup organów ciała. Z czasem w naszym zlepku komórek daje się zauważać jakaś forma, podział na przód i tył, na główkę i ogonek, na kończyny a u tych z czasem na przedramię i ramię, dalej końce kończyn formują się w ręce i dłonie, z paluszkami, każdy osobno, wykształca się twarz i jej zewnętrzne cechy.
 Nie trudno się domyśleć że nawet drobne uszkodzenie w tym wczesnym etapie, może doprowadzić do potwornych deformacji. Śmierć komórki z której w dalszej perspektywie miała się wykształcić połowa jelita grubego spowoduje, że może ono powstać skrócone. Czasem wystarczy aby komórki niewłaściwie ułożyły się na wczesnym etapie. Dla niewielkich zmian owocuje to takimi wadami, jak błoniasta skórka między palcami, świński ogonek czy rozszczep podniebienia, im jednak większe są to zmiany tym większy jest wpływ ostateczny. Duża część takich deformacji jest letalna - jeśli na przykład zaburzony zostanie etap wykształcania się mózgu (bezmózgowie) to rosnący płód może umrzeć z braku kontroli nad funkcjami fizjologicznymi. A Thalidomid?

Począwszy od 1958 roku w Europie zaczęło rodzić się zaskakująco dużo dzieci z wadami rozwoju. W większości dotyczyły kończyn - dochodziło do nie wykształcenia się dłoni, i stóp, ramion i łydek bądź też w ogóle nie wykształcały się kończyny, w dodatku kości innych części ciała rosły zdeformowane lub skrócone; u innych dochodziło do deformacji lub braku uszu zewnętrznych, zarośnięcia przewodu słuchowego, jamy nosowej, deformacji lub braku nosa. Czasem wady pojawiały się dopiero wewnątrz ciała, dotycząc wykształcenia układu pokarmowego, deformacji nerek czy licznych przetok między jamami ciała.
Wzrost liczby takich przypadków był zaskakujący i długo nie udało się powiązać go z konkretnym czynnikiem, brakło jakiegoś centralnego systemu gromadzącego informacje i rzadkich schorzeniach stąd też trudno było dowieść, że wszystkie ciężarne stykały się z jednym, określonym czynnikiem. Ponieważ początkowo epidemia deformacji zachodziła na obszarach objętych działaniami wojennymi sądzono, że mogą to być długofalowe skutki działania gazów bojowych, trujących oparów bomb i pożarów, jednak w miarę narastania liczby przypadków stało się oczywiste, że nie można w ten sposób tłumaczyć zjawiska.
Inni wskazywali na związek ze zwiększonym napromieniowaniem środowiska - w latach 1951-57 przeprowadzono na świecie 175 próbnych wybuchów jądrowych, tylko w 1958 już 116[2] Trudno aby pozostało to bez wpływu na zdrowie. Wadą tej koncepcji było to, że zjawisko nasilało się w środkowej i zachodniej europie, natomiast takiego natężenia takich specyficznych wad nie notowano w USA gdzie przecież przeprowadzano próby (danych z ZSRR nie było).
Od końca lat 50. do początku lat 60. w 46 krajach urodziło się około 10 tysięcy dzieci z wadami rozwojowymi, zaś kilkanaście tysięcy ciąż zakończyło się poronieniem.

Co do tego kto pierwszy zauważył związek trwają spory. Czasem dziennikarze twierdzą, że na trop pierwsza wpadła prasa, jak się jednak wydaje zaczęło się od pewnych dwóch lekarzy.
Niemiecki pediatra Widukind Lenz, pracujący w szpitalu dziecięcym w Hamburgu, na podstawie wywiadów z matkami dzieci z deformacjami doszedł do wniosku, że wszystkie one brały leki nasenne i uspokajające w okresie ciąży a czas w jakim zaczęły się pojawiać pierwsze przypadki zgadzał się z kilkumiesięcznym odstępstwem z czasem wprowadzenia leku na rynek. Będąc pewny swych racji poinformował o nich służby medyczne i zadzwonił do firmy farmaceutycznej Grünenthal aby skłonić ich do natychmiastowego wycofania preparatu. Szefowie firmy nie byli jednak skłonni do współpracy, dlatego dwa dni później, 18 listopada 1961 roku, wygłosił na konferencji pediatrycznej referat opisujący zaobserwowany związek. Oczywiście zaraz zarzucono mu, że wyniki kwestionariuszy u 20 matek to za mało aby mówić o dowodzie. Jeśli podejrzenia okazałyby się niesłuszne, byłby to koniec jego kariery. Stwierdził jednak że nie może z czystym sumieniem milczeć, gdy kolejne kobiety zażywają podejrzane tabletki. O sprawie wkrótce napisała lokalna gazeta. Nazwa podejrzanego leku nie została jeszcze ujawniona.[3]
W międzyczasie australijski położnik Wiliam McBride również powiązał wady rozwojowe u dzieci z faktem, że wszystkim matkom tych dzieci wcześniej sam przepisał Thalidomid, zaś efekt pojawił się w Australii później niż w reszcie świata, po wprowadzeniu na rynek leku. Napisał na ten temat list do prestiżowego czasopisma medycznego The Lancet, które wydrukowało go w grudniu tego samego roku. Trwały już wówczas niejawne rozmowy między przedstawicielami władz medycznych i zarządu firmy Grünenthal. Propozycją firmy było wprowadzenie na opakowania nalepki, informującej że nie może być zażywana przez kobiety w ciąży. Gdy lekarze zasugerowali, że lepiej całkiem wycofać lek, zanim kwestia bezpieczeństwa nie zostanie zbadana, przedstawiciele firmy nie zgodzili się, grożąc konsekwencjami prawnymi w razie prób wprowadzenia takich ograniczeń. Po kilku dniach jednak zmiękli w miarę spływania danych potwierdzających zależność. Ostatecznie na początku grudnia rozpoczęto wycofywanie preparatu i leków które go zawierały - a znalazł się nawet w tabletkach na przeziębienie i syropach na kaszel.

Ciekawą kwestią jest tutaj sprawa niedopuszczenia preparatu na rynek amerykański. Pracująca w ówczesnej agencji do spraw żywności i leków (FDA) Frances Oldham Kelsey, zajmowała się dopuszczaniem leków do obrotu. Gdy w 1960 roku próbowano wprowadzić Thalidomid, podczas przeglądania dokumentacji zauważyła to samo co ja w opisywanym już przeglądzie - brak badań wpływu na kobiety ciężarne. Mając na uwadze obserwowane na świecie objawy, i pamiętając ze studiów dopiero rodzące się badania nad wpływami teratogennymi, zażądała uzupełnienia dokumentacji, czego firma produkująca lek nie mogła zrobić. Nikt nie wymagał od nich przeprowadzenia takich badań, więc ich nie wykonali. Kelsey odpisała im zatem, że FDA może poczekać kilka miesięcy, aż zrobią odpowiednie badania. Oznaczało to późniejsze wprowadzenie leku na przewie 300 milionowy rynek amerykański a co za tym idzie, milionowe straty. Firma zaczęła naciskać zarówno na badaczkę jak i na jej szefostwo, grożąc możliwością zażądania odszkodowania w razie bezpodstawnego zatrzymania leku, ci jednak odpowiadali niezmiennie - bez dodatkowych testów nie przyjmiemy leku na rynek.[4] To przetrzymanie trwało akurat na tyle długo, że zdążyły pojawić się pierwsze doniesienia o szkodliwości leku, dlatego USA obroniły się przez nim. Wiadomo jednak że firma wysyłała lekarzom "darmowe próbki" mając nadzieję, że pozytywne opinie od amerykańskich położników przekonają FDA. Wiadomo o kilkunastu przypadkach dzieci zdeformowanych wskutek zażywania "darmowych próbek" przez ich matki.

Potwierdzeniem związku między lekiem a deformacjami był ich zanik po lipcu 1962 roku, gdy urodziły się ostatnie dzieci, których matki mogły go zażywać. Co dziwniejsze, w Japonii wycofano lek dopiero w 1965 roku. Wprawdzie nie sprowadzano go już z Europy ale nie wydano zakazu sprzedaży preparatu z aptecznych zapasów, toteż jeszcze przez kilka lat zdarzały się tam przypadki zniekształceń płodu. Znanych jest trzystu japońskich "Talidomerów".


Co takiego powodowało uszkodzenia płodu? Mechanizm jest niejasny, jak się wydaje cząsteczka ftalimidoglutarimidu wpasowuje się pomiędzy nici DNA w miejscach purynowych blokując działanie genów odpowiedzialnych za rozwój, głównie przez hamowanie tych odpowiedzialnych za rozwinięcie zalążków kończyn.[5] Jak się wydaje równocześnie działać może mechanizm blokowania tworzenia nowych naczyń krwionośnych w miejscach intensywnego wzrostu.[6] McBride, ten sam australijski położnik, zasugerował zatem wykorzystanie tej substancji do leczenia raka będącego przecież "szybko rosnącym skupieniem komórek". Przypuszczenie okazało się trafne - dziś stosuje się go, pod nazwą Taliomid, do terapii  szpiczaka mnogiego, z dosyć wysokim wskaźnikiem remisji. Terapia wymaga jednak, aby osoby niej poddawane nie mogły już posiadać potomstwa - a więc kobiet po 50 roku życia, bezpłodnych lub wysterylizowanych. Jeśli poddać się jej ma kobieta w średnim wieku, to albo musi ona zażywać leki antykoncepcyjne, albo zachować wstrzemięźliwość. Chodzi po prostu o to, aby nie zaszła, nie wiedząc o tym w ciążę w trakcie terapii, co doprowadziłoby do urodzenia zdeformowanego dziecka.

Ze sprawą właściwości związku wiąże się jeszcze jedna kwestia - otóż tak na prawdę mamy do czynienia z dwoma jego odmianami, jedna ma właściwości lecznicze, zaś druga szkodliwe. A rzecz polega jedynie na innym wygięciu cząsteczki.
Związki organiczne zbudowane są głównie z węgla o wartościowości IV a więc tworzącego cztery wiązania. Jeśli nie mamy do czynienia z połączeniami wielokrotnymi, wiązania te odsuwają się od siebie tworząc układ tetraedryczny. Jeśli wobec tego zdarzy się, że przy każdym wiązaniu takiego węgla podczepiona będzie inna grupa, to cała cząsteczka będzie asymetryczna, i możliwe będą dwa ustawienia grup wokół takiego węgla, podobne do siebie jak lustrzane odbicia Piękna grafika:


Jeślibyśmy zbudowali takie modele (na przykład z kasztanów) to jakbyśmy ich nie obracali, nie przeprowadzimy jednego w drugi bez rozrywania wiązań (zamieniania kasztanów). O takich lustrzanych figurach mówimy że są chiralne, od greckiego cheir czyli ręka. Dłonie bowiem w zasadzie są swymi lustrzanymi odbiciami, ale bez obracania ich ku sobie nie nałożą się dokładnie jedna na drugą. Chemicy odróżniają takie lustrzane cząsteczki nadając im konfigurację absolutną, zależną od tego w jakiej kolejności ułożone są podstawniki, którym przypisuje się określoną "ważność" Jeśli ruch od najważniejszego podstawnika do po kolei mniej ważnych jest prawoskrętny, to konfigurację oznaczamy literą R a jeśli lewoskrętny to literą S.
Konfiguracja cząsteczki ma duże znaczenie w biochemii - większość aminokwasów w żywych organizmach jest lewoskrętna, z aminokwasów zbudowane są białka skręcające się z tego powodu w określony sposób, z białek zbudowane są receptory i często bardzo selektywnie reagują na cząsteczki o różnej konfiguracji - przykładem karwon, jeden z terpenów występujących w olejkach zapachowych - izomer R pachnie miętą kędzierzawą, izomer S pachnie kminkiem. A jak rzecz się ma z naszą cząsteczką leku?
Przy wiązaniu z azotem jest jeden węgiel o asymetrycznie ułożonych podstawnikach - z jednej strony jest połączony z wodorem, z drugiej z innym pierścieniem, z trzeciej jest połączony z tą częścią pierścienia, gdzie znajdują się dwie grupy karbonylowe, zaś z czwartej strony jest połączony z drugą połową pierścienia, bez tych grup. Otoczenie z każdej strony jest inne, zatem cząsteczka jest asymetryczna i chiralna. Możliwe stają się zatem dwa położenia drugiego pierścienia, połączonego przez azot - w jednym znajduje się on nad płaszczyzną pierścieni w asymetrycznym węgle, a w drugim pod nią:

Te dwie odmiany mają różne właściwości - izomer R ma właściwości przeciwbólowe i uspokajające, zaś izomer S teratogenne. Podczas syntezy produkowano racemat - równomolową mieszaninę obu izomerów, tego szkodliwego i tego niebezpiecznego. Gdy odkryto tę zależność, postanowiono przeprowadzić selektywną syntezę tylko jednej, dobroczynnej odmiany. niestety okazało ię, że po wprowadzeniu do organizmu związek ulega samorzutnej przemianie i połowa dawki zamienia się w szkodliwy izomer. Dlatego właśnie dziś jego zastosowanie ogranicza się już tylko do chemioterapii.

A co z poszkodowanymi?
Mimo ujawnienia przyczyny deformacji jeszcze przez długi czas rodziny poszkodowanych dzieci nie mogły doprosić się pomocy. Firma Grünenthal straszyła sądem każdego kto chciał winić ją o tą sytuację. Na dobrą sprawę odszkodowania jakie wywalczyły rodziny, pochodziły głównie od dostawców lub od rządów państw, które nie wymagały, jak USA, dokładnych badań przed wprowadzeniem na rynek. Dopiero w 1972 roku firma musiała zapłacić 150 mln dolarów rodzinom trzech tysięcy dzieci, jakie urodziły się zdeformowane w Niemczech. Rodziny dzieci urodzonych w innych krajach nie wywalczyły odszkodowań do dziś. Niedawne oficjalne przeprosiny miały od strony firmy jedynie symboliczne znaczenie.
Skandal wokół tej sprawy wywołał duże zmiany w prawie farmaceutycznym, które dotychczas bardzo lekko traktowało procedury dopuszczania nowych leków - zaledwie przecież kilka lat wcześniej, w 1954 roku we Francji lek na czyraki skórne zabił sto osób, bo nikt nie wykonał rzetelnych badań działania na ludzi.
Od teraz wymagane stały się nie tylko kilkufazowe badania kliniczne ale też ścisłe określenie grupy, dla której znane są dane medyczne. Gdy kilka lat temu zachorowałem i przepisano mi antybiotyk, w ulotce pisano, że nie powinny go stosować matki ciężarne i dzieci do 12 lat - czy dlatego że dla nich lek był szkodliwy? Nie, po prostu dla tych grup nie ma informacji medycznych o bezpieczeństwie, lepiej więc traktować go jak szkodliwy i nie podawać, niż narażać się na to, że rzecz wyjdzie dopiero w praniu.

Na koniec rozprawię się może jeszcze z jedną krążącą po świecie informacją - w sporach między przeciwnikami farmakologii a jej zwolennikami, gdy którejś ze stron brakuje argumentów, sięgają do "argumentu z Nazistów" - na zasadzie: "twoja idea jest be bo kiedyś zajmował się nią nazista". W przypadku farmakologii łatwo zadać ten cios po niesławnej sprawie firmy Bayer oskarżonej o silne związki z hitleryzmem. Niekorzy czasem sięgają w historii dalej wywodząc, że talidomid, szkodliwy lek, który okaleczył tysiące dzieci, był produkowany przez nazistę i potem eks-naziści nie dopuszczali do ujawnienia tej informacji.
Faktycznie, dyrektor Grünenthal w tamtym czasie był wcześniej członkiem partii nazistowskiej. Co ma piernik do wiatraka? Właściwie nic, ale warto może przypomnieć biografię lekarza, który ujawnił szkodliwość leku - Widukind Lenz był członkiem hitlerjugen a w czasie wojny pracował w fabrykach syntetycznej benzyny, zaś jego ojciec był założycielem instytutu eugenicznego, propagującego małżeństwa aryjskich par i usuwanie ze społeczeństwa niepełnosprawnych. Jeśli życiorys ma czegokolwiek dowodzić to w tym przypadku pokazuje, że dla niektórych lekarzy dobro pacjentów jest ważniejsze od kariery.

----------
http://www.fr-online.de/wissenschaft/contergan-skandal-verstuemmelt-durch-eine-arznei,1472788,11219174.html


ResearchBlogging.org [1] SOMERS GF (1960). Pharmacological properties of thalidomide (alpha-phthalimido glutarimide), a new sedative hypnotic drug. British journal of pharmacology and chemotherapy, 15, 111-6 PMID: 13832739
[2]  http://www.nrdc.org/nuclear/nudb/datab15.asp
[3] "Kalte Füße" Der Spiegiel 06.12.1961
[4]  http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2010/09/13/AR2010091306279.html
[5]  Koch HP, & Czejka MJ (1986). Evidence for the intercalation of thalidomide into DNA: clue to the molecular mechanism of thalidomide teratogenicity? Zeitschrift fur Naturforschung. C, Journal of biosciences, 41 (11-12), 1057-61 PMID: 2953123
[6] Stephens TD, Bunde CJ, & Fillmore BJ (2000). Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochemical pharmacology, 59 (12), 1489-99 PMID: 10799645


sobota, 9 lipca 2011

Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny)

To, że robiłem na zajęciach aspirynę, było wynikiem braku czasu. Do końca roku zostały tylko jedne zajęcia, a na nie mi robienie salicylanu etylu. Co prawda estryfikacja nie jest procesem skomplikowanym, ale przepis wymagał czterogodzinnego ogrzewania, destylacji, suszenia, ekstrakcji i znów destylacji, a tego w ciągu sześciu godzin mógłbym nie zdążyć zrobić. Szkoda. Salicylan etylu bardzo ładnie pachnie.
Ale najpierw opowiem o aspirynie:

Historia aspiryny jest przykładem przejścia od tradycyjnej medycyny ludowej do nowoczesnej farmacji, która niejako zawłaszcza sobie te elementy które rzeczywiście mają potwierdzone działanie. Już w starożytności zauważono przeciwgorączkowe i przeciwbólowe działanie gorzkiego naparu otrzymanego z kory wierzby. Składnikiem aktywnym kory wierzbowej jest Salicyna - β-glukozyd składający się z kwasu salicylowego i cząsteczki glukozy. W organizmie następuje rozkład tego związku z wydzieleniem właściwego kwasu salicylowego, i to on decyduje o działaniu naparu.

Kwas salicylowy jest pochodną fenolu, z grupą karboksylową w pozycji orto względem grupy hydroksylowej. Ma postać krystalicznego, białego proszku, słabo rozpuszczalnego w wodzie, ale dosyć dobrze w alkoholu etylowym.
Ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, a liczne jego związki, głównie sole i estry, stosowane są w preparatach przeciwbólowych.

Historia tego kwasu i jego pochodnych jest zresztą dość ciekawa W 1763 roku angielski lekarz Edward Stone zaczął szukać dobrego leku na zimnicę, grypę, przeziębienia inne choroby podobne do malarii. Zainteresował się wówczas poglądem, że "podobne leczy podobne", mianowicie iż naturalnymi lekami na choroby miały być rośliny lub minerały przypominające chory organ lub charakterystyczny objaw chorobowy. Niektórzy twierdzili, że to Bóg daje wskazówki co czym leczyć. Wedle tego poglądu afrodyzjakami zapewniającymi dobrą erekcję miały być twarde korzenie, starte rogi zwierząt, a nawet grzyby podłużnego kształtu (Freudyści mają tu używanie). Wedle tej samej zasady dawne zielniki polecały na żółtaczkę zjeść żółty porost lub żółty kwiat.
Tak więc Stone zaczął szukać leku w pobliżu błot i terenów podmokłych, mających sprzyjać takim chorobom. Gdy spróbował kory wierzby, porastającej bagna, stwierdził że ma gorzki smak, podobny do smaku sprowadzanej z Peru kory chininowej, będącej znanym lekiem na malarię. Zaczął zatem stosować napary i wyciągi z kory i liści, i osiągał u chorych wielkie sukcesy. W liście do Royal Society opisywał, że osiągnął takie same rezultaty co zamorski specyfik, choć nieco słabsze. Wkrótce zaczęto używać kory wierzbowej w charakterze tańszego zamiennika kory peruwiańskiej.
Gdy w 1820 roku wyizolowano z "kory jezuickiej" - jak też nazywano chininowiec - substancję czynną Chininę, zainteresowano się i jej europejskim odpowiednikiem. W 1826 roku, chemik Anderas Buchner wydzielił z kory wierzby aktywną substancję, którą od łacińskiej nazwy rodzajowej wierzb Salix nazwał Salicyną. W dwa lata później przez hydrolizę tego związku otrzymano kwas, nazwany salicylowym, który zaczęto stosować jako lek o silniejszym działaniu.
Niedługo potem pewien szwajcar odkrył lecznicze właściwości preparatu z wiązówki błotnej, drobnej rośliny zielnej porastającej również tereny podmokłe, zakwitającej latem wiechciem drobnych, białych kwiatków, o silnym, odurzającym aż nieprzyjemnym zapachu - widuję ją na łąkach w pobliżu domu, stąd wiem. Od jej ówczesnej nazwy łacińskiej preparat został przezeń nazwany Siprei. Dopiero po paru latach zorientowano się, że Spirei i kwas salicylowy to ta sama substancja.
Użyteczność tego związku ograniczały jednak skutki uboczne, przejawiające się głównie w dolegliwościach żołądkowych, wewnętrznych krwawieniach, owrzodzeniach i wymiotach - problemem była też niska wydajność naturalnych źródeł. W 1860 roku chemik Hermann Kolbe zajmował się produkcją Indygo - cennego barwnika roślinnego. Zmieszał ze sobą fenol z kawałkiem sodu i po stopieniu potraktował mieszaninę dwutlenkiem węgla. Barwnika oczywiście nie otrzymał, ale badając pozostałości po reakcji stwierdził, że powstała duża ilość kwasu salicylowego.
Reakcja przebiega następująco: sód odszczepia od fenolu wodór tworząc fenolan sodu, w jonie fenolanowym tworzą się dobrze już nam znane struktury mezomeryczne z ładunkami ujemnymi w trzech miejscach; gdy cząsteczka dwutlenku węgla zbliży się do cząsteczki fenolanu sodu, jeden z atomów tlenu jest przyciągany przez kation sodowy; przesunięcie części ładunku na tlen zwiększa cząstkowy ładunek dodatni na węglu, który znajduje się akurat tuż obok fragmentu pierścienia z cząstkowym ładunkiem ujemnym; następuje substytucja elektrofilowa i wytworzenie grupy karboksylowej; po zakwaszeniu otrzymujemy kwas salicylowy


Synteza Kolbego sprawiła, że kwas salicylowy stał się pierwszym lekiem syntetycznym wprowadzonym na rynek. Pod koniec XIX wieku zaczęto jednak zastanawiać się nad stworzeniem leku o bardzo podobnych właściwościach, który nie będzie wywoływał tak przykrych skutków ubocznych, zwrócono wówczas uwagę na kwas acetylosalicylowy.
Już w 1853 roku otrzymano ten związek w reakcji chlorku etylu z salicylanem sodu, a w następnych latach stosowano metodę zadawania salicylanu chlorkiem acetylu. Nowy lek nazwano ASA od skrótu nazwy Acetylated-Salicilic-Acid i sprzedawano jako bezpieczny zamiennik salicylanów. Jednak stosowna metoda miała tą wadę, że przy takiej sobie wydajności dawała produkt zanieczyszczony, dlatego usilnie szukano lepszych sposobów otrzymania tego związku.
Udało się to w 1897 roku chemikom w firmie Bayer (istniejącej do dziś). Ich synteza dawała produkt wysokiej czystości i to przy dużej wydajności - i ten właśnie proces przeprowadzałem na zajęciach.
Nazwę produktu stworzono przez kontaminację "acetylowanego Spirsäure" (jak w języku niemieckim nazywano jeszcze kwas salicylowy) i końcówki "in" częstej w ówczesnych lekach; i tak od Acetyli-Spirei-In - powstała Aspirin (aspiryna).